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ARTICLE현재온라인2025년4월23일
오른 액세스
PHGDH에I 의한 전사 조절은 알추하
이머병에서 아밀로이드 병리흘 유발한
다
셋체1 ,7 파테메 하디2 7. 싱자오 웬3.
양류4 쉬젠5,6.
성중1,2,3,6,8우
더 보여쥐
제유 및 메모 V
기사 정보 V
하이라이트
높은 PHGDH 발현은 초기 알춧하이머병올 예측하고
질병의 심각성올 추적하다
높은 PHGDH는 가족 돌연변이나 APOE4 위험 대립
유전자 없이 아밀로이드 병리틀 시작하다
PHGDH는 호소 활동과 무관한 전사 조절올 통해 아밀
로이드틀 구동하다
PHGDH 전사 조절올 표적으로 하는 BBB 삼과성 억제
제는 AD 증상을 감소시a다
PHGDH 라는 단백질은 세포 대사 경로 중 하나인
세린의 첫 단계를 담당함
보통 별아교세포에서 발현되어 나오는 놈인데
얘가 치매걸린 사람에게 많이 발현되고
말기 치매인 사람에게 더 더 많이 발현된다는 연구가 있었음
그래서 얘 치매랑 관련된거 아님
궁금증은 2가지였음
얘가 많이 발현되는건 치매의 결과인가
아니면 치매라는 병은 얘가 원인인가
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Healthy
Alzheimer’s
disease
PHGDH
UPHGDH
7-<--7 -
UOAUOZdA
KKa
LPHGOH ]
USVCdDSSUdD
+35575
HilGp1
HMGal
Non-AD
Hetrminruammallon
HealuT’ nEurcn
PHGDH
NeJrar death dn7u Jnapge lnsy
5Tall roleculei7hi-itor
일반 쥐와 치매걸린 쥐, 인간모델 쥐를 상대로 실험을 함
3마리 모두에게 PHGDH를 발현시키는 약물을 주입 시켜 PHGDH 과발현 시켜봤는데
치매 원인이라고 불리는 아밀로이드 베타가 유의미하게 증가하는걸 발견함
반대로 다른 치매 원인이라고 불리는 p-타우의 변화는 없었음
이는, PHGDH의 발현이 아밀로이드 베타 병리를 직접 유도 or 악화시킬 수 있다는걸 시사함
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아밀로이드 베타
(Ap)
아밀로이드 베타
타우 축
공
{유
이번엔 인과관계 증명실험으로 PHGDH를 억제시켜봄
억제시키는 약물을 주입했더니 아밀로이드 베타 수준이 감소하는걸 확인
p-타우의 변화는 없었음
그 다음으론 메커니즘을 알기위해 효소활성이 영향을 주는지 확인해봄
PHGDH의 효소 활성부위에 돌연변이를 잃으켜 효소 기능을 없앤것과 기존 PHGDH를 주입해봤더니
두 종류 모두 거의 동일하게 아밀로이드 베타가 증가하는걸 발견함
이는 효소 활성인 세린의 합성기능 없이도 아밀로이드 베타 병리 증가가 가능하다는 것을 알 수 있음
다른 실험으론 전사조절, 핵심유전자탐색, 병리경로확인, 치료가능한 약물확인 등을 했음
최종결론
PHGDH는 아밀로이드 베타를 직접적으로 생성하는 놈은 아니였음
원래 PHGDH의 기능인 효소 활성과도 관련없었고
우연히 PHGDH가 IKKa와 HMGB1이라는 유전자의 발현을 직접적으로 증가시키는 역할을 하는거였음
문제는IKKa와 HMGB1이라는 유전자는 자가포식 기능을 억제시키는 역할을 했고 자가포식기능이 억제가 되니 아밀로이드 베타가 제거되지 못하고 축적되는 현상이 발생한 것
자가포식기능은 쓰레기 처리기 같은느낌인데 처리못하고 계속 남으니 문제가 생기는거임
얘는 p-타우랑은 별 상관 없고 아밀로이드 베타에만 연관이 있음
이로서 타겟은 정해짐 PHGDH의 효소기능 말고 전사조절 기능을 조절하면 IKKa와 HMGB1를 줄일 수 있고 아밀로이드 베타 축적도 줄일 수 있음
그러한 역할을 해주는 약물인 NCT-503를 사용해봤더니 증상이 완화되는것을 발견함
요약
1
PHGDH라는 단백질이 치매환자에게 많이 발견되서 연구해봄
2
다양하게 연구해보니 아밀로이드 베타 축적에 관여하는걸 발견함
3
PHGDH의 본업인 뇌세포 생존에 필요한 효소기능을 제외하고 전사조절 기능만 조지는 방향으로 연구하면 치매치료에 유효하다는것을 알게됨
그런 역할을 하는 약물이 NCT-503이라서 테스트 해보니 괜찮았음
치매 자체는 복합적으로 일어나는 질병이라 이거 하나로 완치까진 안되는데 다른 치료법과 병합해서 치료하면 좀 나아질꺼 같음
